Nel territorio di Santa Fiora vi sono tracce di Neolitico, Eneolitico e dell'Età del bronzo (etruschi e poi romani). Vi sono anche prove attestati lo sfruttamento in antichità delle proprietà coloranti del cinabro, ovvero della pietra dal quale si ricava il mercurio e all'estrazione della quale è legata tutta la storia del '900 amiatino.
Risale all'anno 890, e ha come oggetto questioni di confine della proprietà dell'Abbazia di San Salvatore, il primo documento che cita esplicitamente Santa Fiora. Già intorno al 1082, tuttavia, essa compare come insediamento umano dove gli Aldobrandeschi allestiscono le prime mura di protezione, tanto che dal 1141 gli scritti iniziano a parlare di Castello S. Flore. Proprio la penetrazione degli Aldobrandeschi sull'Amiata, messa in atto allo scopo di rompere l'egemonia esercitata su tutto il territorio dagli abati di San Salvatore, fa di Santa Fiora, a partire dal XIII secolo, uno dei centri più importanti della bassa Toscana, dal quale si propaga la forza dei conti stessi che cominciano ad essere nominati i "conti di Santa Fiora". La frantumazione dei possedimenti della Famiglia e il passaggio sotto il controllo dei senesi è il segnale del declino che investe la Contea di Santa Fiora dalla metà del XIV secolo; "…e vedrai Santafior com'è oscura", scrive a tal proposito Dante nel VI canto del Purgatorio. In seguito (1439) con il matrimonio tra Cecilia Aldobrandeschi (Figlia di Guido, spodestato da una nobildonna senese della famiglia Salimbeni) e Bosio della Famiglia Sforza di Milano, il decadimento di Santa Fiora sembrò in parte arrestarsi, anche se i nuovi Signori preferiranno "investire" su Roma lasciando i possedimenti amiatini in mano ad amministratori, tra i quali spiccano quelli della famiglia romana dei Luciani nel XVIII secolo.
Il ramo degli Sforza di Santa Fiora ebbe il suo periodo di massimo splendore nel '500, grazie anche alle politiche diplomatiche e di alleanze intessute dal capostipite Guido, il quale, non solo era spostato con una parente stretta del Papa Paolo III Farnese, ma riuscì a maritare due dei suoi discendenti con la figlia e la nipote dello stesso pontefice. Tali intrecci garantirono e indirizzarono i membri della famiglia sulla strada di brillanti carriere ecclesiastiche e militari.
Nel Seicento Santa Fiora era uno dei centri più popolosi della parte occidentale dell'Amiata, tuttavia qualcosa cominciava scricchiolare nel potere degli Sforza consolidatosi anche per merito di un altro personaggio importate, Mario Sforza. Da una parte, quindi, la non altrettanta lungimiranza dimostrata dagli altri componenti della famiglia, che determinò la dismissione e la vendita di molte proprietà, dall'altra il potere e le politiche attuate in Toscana da Pietro Leopoldo portarono i feudatari di Santa Fiora alla perdita di molti privilegi. Tra il Settecento e l'Ottocento gli Sforza, divenuti nel 1674 Cesarini Sforza (matrimonio tra Federigo Sforza e Livia Cesarini, ricca ereditiera romana), potevano comunque ancora contare su molti possedimenti, anche se la popolazione si stava progressivamente impoverendo, in parte a causa dell'eliminazione degli usi civici. Con l'unità d'Italia la situazione non migliorò: l'inasprimento fiscale e altri obblighi imposti dal governo centrale peggiorarono notevolmente la situazione.
"Il comune di Santa Fiora, oltre al paese omonimo, contiene anco i villaggi denominati il Bagnolo, Casell'Azzara, Cellena, Selva e Selvena, con varie case in diverse direzioni sparse. Il territorio di questa comunità occupa una superficie di ettari 15.485 ed ari 54 con una popolazione di 5434 abitanti e confina con le comunità di Sorano, Pian Castagnaio, Castel del Piano, Arcidosso, Roccalbegna, e collo stato italiano ancor soggetto al Papa." Così viene inquadrata Santa Fiora da un documento del 1865 di D. Carlotti dal titolo "Statistica della Provincia di Grosseto". La situazione rimarrà così fino alla costituzione dei comuni di Castell'Azzara e Semproniano.